Resistenza agli antibiotici: cosa fare? Sintomi, cause e meccanismo.

Cos’è la resistenza agli antibiotici? E in che modo si può contrastare? Nell’articolo faremo una disamina delle caratteristiche, delle cause e delle modalità di sviluppo di questo fenomeno, nonché delle misure volte a limitarne l’espansione.

Resistenza agli antibiotici: cosa fare? Sintomi, cause e meccanismo

    Indice Articolo:

  1. Caratteristiche
  2. Meccanismo
  3. Cause
  4. Cosa fare?
  5. Approfondimenti

Cos’è la resistenza agli antibiotici? Caratteristiche e tipologie principali.

La resistenza agli antibiotici viene definita come la capacità, di un determinato ceppo batterico, di moltiplicarsi in presenza dell’antibiotico, nonostante l’uso di concentrazioni nocive per la maggior parte dei ceppi o delle massime concentrazioni terapeutiche. Si tratta di un fenomeno naturale, che fa parte dell’evoluzione dei batteri: nelle colonie, infatti, ci sono sempre degli organismi di per sé resistenti e, l’uso di tali farmaci, soprattutto quando scorretto, non fa altro che accelerarne lo sviluppo.

Attualmente, si conoscono tre tipologie di resistenza:

  • naturale o intrinseca. Tutti i ceppi di una data specie sono insensibili, di per sé, ad uno o più antibiotici, in quanto impermeabili ai farmaci o privi dei bersagli sui quali agiscono;
  • Acquisita o estrinseca. Questo tipo di resistenza può verificarsi in due modi:
    • il farmaco uccide i batteri sensibili, lasciando però in vita quelli intrinsecamente resistenti che, moltiplicandosi, trasferiscono la loro resistenza alla progenie, dando origine ad una colonia insensibile all’antibiotico;
    • l’esposizione ripetuta al farmaco aumenta la probabilità che avvengano modificazioni genetiche tra i batteri sensibili, attraverso le quali acquisiscono la resistenza;

Le modificazioni genetiche, in particolare, possono essere:

  • cromosomiche (rare). Sono mutazioni spontanee che si trasmettono in linea verticale, cioè dal genitore alla progenie. Affinché si sviluppi resistenza, è necessario che le mutazioni non siano letali e che non alterino la virulenza, ovvero la capacità di scatenare patologie nell’ospite;
  • extracromosomiche (frequenti). Sono dovute allo scambio di materiale genetico tra i batteri, anche di diverse specie, e per questo si parla di trasmissione orizzontale. Lo scambio, che avviene attraverso appendici filamentose chiamate pili, coinvolge i plasmidi (filamenti circolari di DNA) e i trasposoni (sequenze geniche mobili, incapaci di replicazione autonoma) che, una volta penetrati nel batterio ricevente, gli fanno acquisire la resistenza.
  • Fenotipica. È la variazione temporanea della sensibilità agli antibiotici, che si manifesta in situazioni particolari. L’esempio più comune è rappresentato dai batteri sporigeni, che in condizioni ostili entrano in uno stato dormiente (la spora), divenendo così resistenti ai farmaci e ad altri agenti ambientali; una volta ripristinate le condizioni favorevoli, le spore germinano e le cellule in fase vegetativa tornano suscettibili ai farmaci.

È molto importante conoscere e arginare l’antibiotico-resistenza: essa, infatti, può rendere inefficace gli antibiotici, comportando un aumento della spesa sanitaria (in quanto sono necessari ricoveri più lunghi e trattamenti con farmaci più costosi) e del tasso di mortalità dovuto alle complicanze.

Ma come si sviluppa la resistenza? Ne parliamo nel paragrafo successivo!

Meccanismi di resistenza generali e specifici.

La resistenza, sia essa naturale, acquisita o fenotipica, può manifestarsi in svariati modi che, per una questione di ordine e semplicità, raggrupperemo in tre categorie. Vediamole in dettaglio!

Mancato raggiungimento del bersaglio. Una condizione necessaria, affinché l’antibiotico sia efficace, è che raggiunga il bersaglio, localizzato in superficie o all’interno dei batteri. Alcune forme di resistenza impediscono all’antibiotico di raggiungere i bersagli intracellulari, poiché ne bloccano l’ingresso o ne attivano l’efflusso. Ciò può avvenire attraverso:

  • l’assenza naturale, la perdita o le alterazioni acquisite delle porine, canali che consentono a piccoli farmaci idrofili (affini all’acqua) di attraversare la membrana esterna di alcune tipologie di batteri (Gram negativi);
  • l’inibizione o il blocco dei sistemi di trasporto attivo (proteine che consentono l’ingresso dei farmaci grazie all’energia), a causa di particolari condizioni ambientali o mutazioni;
  • l’alterazione dei polisaccaridi della capsula (lo strato più esterno di alcuni batteri) e dei lipidi di membrana, ostacolanti la penetrazione dei farmaci che non sfruttano le porine o il trasporto attivo;
  • l’aumento dei sistemi di efflusso, proteine che promuovono l’espulsione dei farmaci penetrati nelle cellule.

Inattivazione del farmaco o mancata attivazione. Affinché sia efficace, l’antibiotico deve raggiungere il bersaglio nella sua forma attiva. Alcuni ceppi sono in grado di produrre, di per sé o dopo aver subito modificazioni genetiche, degli enzimi che:

  • inattivano il farmaco (β-lattamasi, acetiltransferasi, fosfotransferasi e adeniltransferasi);
  • non attivano i profarmaci, ovvero la forma inattiva dei farmaci (catalasi e perossidasi alterate).

Alterazione o sostituzione del bersaglio. Il farmaco, giunto in forma attiva in corrispondenza del bersaglio, vi si lega e ne altera la funzionalità. Le mutazioni e lo scambio di materiale genetico possono alterare o sostituire il bersaglio, con conseguente perdita di affinità per l’antibiotico e annullamento dell’efficacia.

Per maggiori approfondimenti, nella tabella successiva riportiamo i meccanismi di resistenza alle singole categorie di antibiotici.

Meccanismi di resistenza agli antibiotici

β-lattamici (penicilline e cefalosporine): inibiscono la sintesi della parete cellulare (un involucro che conferisce forma e rigidità alla cellula), legandosi a delle proteine fondamentali per il processo (PBP). La resistenza si manifesta attraverso:

  • produzione di β-lattamasi, enzimi che inattivano il farmaco aprendo l’anello β-lattamico, fondamentale per l’attività. I batteri possono essere naturalmente resistenti o produrre questi enzimi in seguito a mutazioni o all’acquisizione di plasmidi/trasposoni da altre specie. Tra i batteri produttori di β-lattamasi abbiamo: S. aureus, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, N. gonorrhoeae, H. influenzae e H. ducray;
  • impermeabilità naturale o acquisita, dovuta alle seguenti cause:
    • alterazione degli involucri di rivestimento della cellula (capsula, membrana esterna ed interna), che riduce la penetrazione dei farmaci lipofili (affini ai grassi);
    • assenza, riduzione o perdita delle porine di membrana, che riduce la penetrazione dei farmaci idrofili (affini all’acqua). A tal proposito, ricordiamo che il batterio Pseudomonas aeruginosa è naturalmente resistente a questi farmaci, in quanto di per sé privo delle porine;
  • alterazione delle PBP, il bersaglio dei β-lattamici, con conseguente riduzione di affinità per questi antibiotici. Tra i casi più noti, abbiamo la produzione delle PBP-2a al posto delle PBP-2, negli MRSA (stafilococchi resistenti alla meticillina);
  • mutazioni degli enzimi autolitici. Sono enzimi che digeriscono il batterio, una volta che i β-lattamici arrestano la sintesi di parete; le mutazioni ne alterano la funzionalità, consentendo al microrganismo di sopravvivere.
Glicopeptidi: inibiscono la sintesi della parete cellulare. I ceppi acquisiscono la capacità di sostituire il bersaglio (dimero D-alanina-D-alanina) con il dimero D-alanina-D-lattato, bloccando quindi l’assemblaggio del peptidoglicano (il principale costituente della parete).
Aminoglicosidi: inibiscono la sintesi delle proteine batteriche. La resistenza si può instaurare attraverso:
  • produzione di acetiltransferasi, adeniltransferasi e fosfotransferasi, enzimi che inattivano gli aminoglicosidi. Questo meccanismo è condiviso da svariati ceppi, quali: stafilococchi ed enterococchi, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa e N. gonorrhoeae;
  • impermeabilità naturale o acquisita, per i seguenti motivi:
    • assenza naturale, riduzione o alterazione delle porine nella membrana esterna;
    • mancanza di trasportatori attivi, quindi ossigeno-dipendenti, nella membrana cellulare. I batteri anaerobi, che vivono cioè in assenza di ossigeno, sono intrinsecamente resistenti;
  • alterazione dei ribosomi (gli organuli deputati alla sintesi delle proteine, nonché bersaglio degli aminoglicosidi), che comporta una riduzione di affinità per questi antibiotici. Meccanismo condiviso da: stafilococchi, enterococchi, M. tuberculosis e N. gonorrhoeae.
Macrolidi: inibiscono la sintesi delle proteine batteriche. La resistenza è dovuta alla produzione dell’adenina-metilasi, un enzima che altera i ribosomi, riducendo quindi l’affinità per i macrolidi. Meccanismo che interessa soprattutto gli stafilococchi.
Tetracicline: inibiscono la sintesi delle proteine batteriche. La resistenza a questi antibiotici è sicuramente la più comune, e si manifesta soprattutto attraverso l’espressione della TET, una proteina che espelle il farmaco. Più raramente si manifesta un ridotto ingresso dell’antibiotico e l’alterazione del bersaglio.
Cloramfenicolo: inibisce la sintesi delle proteine batteriche. La resistenza può svilupparsi attraverso:
  • produzione di acetiltransferasi, che inattivano il farmaco;
  • impermeabilità al cloramfenicolo.
Chinoloni: inibiscono la sintesi di RNA e DNA legandosi all’enzima topoisomerasi. Ceppi batterici, quali S. pneumoniae e N. gonorrhoeae, producono topoisomerasi anomale, che presentano un’affinità minore per questi antibiotici. Meccanismi meno diffusi sono un aumento dell’efflusso ed una riduzione della permeabilità ai chinoloni.
Antimetaboliti: inibiscono la sintesi dell’acido tetraidrofolico (fondamentale per la sintesi di RNA e DNA) per inibizione degli enzimi diidropteroato sintetasi (DPS) e diidrofolato reduttasi (DHFR). La resistenza è diffusa soprattutto tra le Enterobacteriaceae, e consiste nella produzione di enzimi con una ridotta affinità per i farmaci.

Ma quali sono le cause che favoriscono lo sviluppo della resistenza? Scopriamolo!

Cause dell’antibiotico-resistenza.

La resistenza agli antibiotici, purtroppo, è in costante aumento, come riportato dall’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), in un rapporto del gennaio 2017.

La situazione non è delle più rosee: pensate che dal 2012 al 2015, in trenta paesi europei, è stato riscontrato un aumento della resistenza di:

  • Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae (0,1% e 8,1% di ceppi resistenti), responsabili di infezioni urinarie, polmonari e generalizzate. Questi batteri hanno acquisito resistenza alle cefalosporine di terza generazione, ai fluorochinoloni, agli aminoglicosidi e persino ai carbapenemi, usati come ultima risorsa contro i ceppi multiresistenti;
  • Acinetobacter baumannii ed Enterococcus faecium, responsabili di infezioni ospedaliere e diventati resistenti ai carbapenemi e alla vancomicina (un glicopeptide);
  • pare, invece, che sia in calo la resistenza degli stafilococchi meticillino-resistenti (dal 18,8% al 16,8% nel 2015), sebbene rimanga un problema di salute pubblica visto che in 8 su 30 paesi supera il 25%.

L’OMS, invece, ha pubblicato un rapporto sui ceppi più resistenti a livello globale.

I germi sono stati classificati in tre gruppi:

  • priorità 1 (critica), che comprende Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ed Enterobacteriaceae;
  • priorità 2 (alta), che comprende Enterococcus faecium. Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni e coli, Salmonella spp e Neisseria gonorrhoeae;
  • priorità 3 (media), che comprende Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Shigella spp.
Mycobacterium tuberculosis, infine, non è presente nella lista poiché già prioritario.

Ma quali sono i fattori che accelerano la comparsa dell’antibiotico-resistenza?

Li vediamo subito:

  • uso scorretto degli antibiotici. Questi farmaci, infatti, vengono assunti quando non servono (contro l’influenza e il raffreddore, ad esempio) e senza rispettare le indicazioni del medico riguardanti posologia e durata del trattamento. La riduzione dei dosaggi giornalieri o dei giorni di terapia, infatti, non dà modo all’antibiotico di contrastare efficacemente i batteri, che pertanto sopravvivono e possono acquisire in tal modo resistenza;
  • Prescrizione ospedaliera a scopo preventivo. Ricordiamo, infatti, che all’aumentare della frequenza d’uso si riduce il tempo di comparsa della resistenza, pertanto è fondamentale assumere questi farmaci solo quando strettamente necessario;
  • Diagnosi batteriologica non immediata, che porta alla prescrizione di antibiotici che, oltre a risultare inefficaci contro il patogeno coinvolto, contribuiscono ad aumentare la resistenza di altri batteri;
  • Prescrizione di antibiotici ad ampio spettro, che favorisce la resistenza di più ceppi;
  • Somministrazione negli allevamenti a scopo preventivo (vietata in Europa dal 2006 ma ampiamente diffusa negli Stati Uniti). I residui di questi farmaci infatti, ritrovandosi negli escrementi, si diffondono nell’ambiente e contribuiscono a selezionare i ceppi resistenti;
  • Aumento della sopravvivenza dei malati cronici, che hanno bisogno di terapie e ricoveri prolungati, con aumentato rischio di contrarre infezioni ospedaliere;
  • Aumento dei pazienti immunocompromessi, più suscettibili alle infezioni e per questo richiedenti maggiori cure.

Abbiamo visto cos’è, come si manifesta e perché si sviluppa la resistenza agli antibiotici. Ma come contrastarla? Nel prossimo ed ultimo paragrafo, cercheremo di rispondere a questo interrogativo.

Come combattere la resistenza agli antibiotici?

I dati pubblicati dall’ECDC e dall’OMS, riguardanti lo sviluppo e la diffusione di nuove resistenze, lasciano presagire uno scenario a dir poco agghiacciante: di questo passo infatti, in un futuro neanche troppo lontano, i batteri saranno resistenti a tutti gli antibiotici e si tornerà a morire per infezioni oggi trattabili. Che fare, quindi, per arginare il problema?

Qui di seguito riportiamo alcuni consigli utili, rivolti ai pazienti e non solo, per contrastare questo fenomeno:

  • non usate gli antibiotici avanzati da precedenti terapie, ma assumete solo quelli specificamente prescritti dal medico, in modo da agire direttamente sul patogeno coinvolto,
  • seguite con attenzione le indicazioni del medico riguardanti la posologia e la durata di assunzione,
  • laddove sia possibile cercate di prevenire le infezioni, ricorrendo ai vaccini e rispettando le norme igieniche,
  • i medici infine, oltre a non prescrivere farmaci ad ampio spettro, dovrebbero spiegare al paziente perché è importante che si attenga con precisione alle sue indicazioni, e come alleviare i sintomi di influenza e raffreddore (per i quali si assumono, spesso ed erroneamente, gli antibiotici avanzati).

Le informazioni riportate hanno uno scopo puramente illustrativo. Per qualsiasi dubbio o curiosità, rivolgetevi al medico o al farmacista di fiducia.

Supervisione: Maria Grazia Cariello - Collaboratori: Dott.sa Jessica Zanza ( Farmacista)

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